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[MDR0253-1] Mecanismos Moleculares do Processo Neoplásico

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O câncer é um fenômeno multifatorial e multifacetado que pode ser entendido e estudado através de diversas disciplinas e que cada vez mais vai se configurando como uma das primeiras causas de morte nos países mais desenvolvidos. Os objetivos desta aula são compreender as características da vida moderna que tem incidido no aumento da incidência de câncer a nível mundial; entender as características moleculares que levam ao aparecimento de tumores e apreender como essas características se refletem nos níveis celulares e teciduais.
O número de casos de câncer tem aumentado consideravelmente em todo o mundo, principalmente a partir do século XIX, configurando-se, na atualidade, como um dos mais importantes problemas de saúde pública mundial. Espera-se que os alunos compreendam: (i) que a variação da incidência de um tipo de tumor através das populações reflete a influência de fatores genéticos e ambientais, (ii) que a natureza do câncer esta associada a uma ampla gama de fatores de risco (iii), entendam a carcinogenese química e física (iv), e distingir os principais fatores de risco ambientais para o desenvolvimento do câncer.
As infecções crônicas por agentes biológicos contribuem com aproximadamente 20% das causas de câncer mundialmente, sendo que essa fração pode variar até 10 vezes de acordo com a região geográfica, sendo maior em regiões em desenvolvimento. Portanto, torna-se de extrema importância a identificação, rastreamento e tratamento destas patologias a fim de possibilitar a prevenção e terapias dos cânceres associados.
O câncer é uma doença multifatorial, na qual, inúmeros fatores estão envolvidos em seu desenvolvimento. Alguns casos estão relacionados com a herança genética, mas a grande maioria são esporádicos, ou seja, são decorrentes de mutações somáticas no tecido, principalmente em oncogenes e genes supressores de tumor. A detecção das alterações genéticas implicadas no desenvolvimento do câncer é de extrema importância para o conhecimento de sua biologia, bem como para a identificação de alvos moleculares específicos.
O ciclo celular é um processo importante para os organismos multicelulares e unicelulares. Ele permite a duplicação celular de forma que as células-filhas possuam uma cópia do DNA original. Para isso, existem muitos mecanismos que garantem que a duplicação do DNA ocorra, sempre que possível, de forma fidedigna. No entanto, existem muitos agentes físicos e químicos que podem causar danos no DNA e, para que esses danos não sejam passados as células filhas durante a replicação do DNA, existem mecanismos de reparo do dano. O reparo do DNA nem sempre ocorre de forma adequada e, devido a essas falhas, surgem mutações que podem levar à tumorigênese.
Uma célula é capaz de controlar e regular a forma como a informação contida nos genes é usada para gerar um determinado produto funcional ou estrutural. Existem várias etapas que podem ser controladas e moduladas durante a expressão de um gene em diferentes tipos celulares e na maioria dos casos a transcrição do RNA é o ponto de controle chave. Para o desenvolvimento e manutenção normal de um organismo é essencial que haja um controle preciso da expressão gênica. Alterações nestes processos podem levar a alterações da função gênica, podendo contribuir para o desenvolvimento e progressão tumoral. Detalharemos os principais mecanismos envolvidos no controle da transcrição gênica em humanos e as alterações observadas no câncer.
O câncer seria uma doença do metabolismo? Por muito tempo considerou-se que as alterações metabólicas tumorais eram efeitos secundários e as principais características tumorais descritas por Weinberg e Hanahan em 2000 eram: (1) as células tumorais induzem sua própria proliferação celular, (2) não são responsivas a sinalização de inibição de proliferação celular, (3) possuem capacidade de se replicar indefinidamente, (4) são resistentes à indução de morte celular, (5) induzem a formação de vasos sanguíneos para obtenção de nutrientes e (6) são capazes de invadir o tecido local e se espalhar para órgãos distantes (metástase). No entanto, o acúmulo de evidências ao longo do tempo mostrou que as alterações metabólicas tumorais podem estar envolvidas em diversas etapas do desenvolvimento tumoral, além de contribuir para quimioresistência. Assim, em 2011, Weinberg e Hanahan, acrescentaram as alterações no metabolismo tumoral como uma importante característica apresentada pelas células tumorais. Com isso, esta aula tem como objetivo promover a compreensão de quais são as principais alterações metabólicas existentes nas células tumorais e quais vantagens estas alterações conferem a estas células.
A morte celular regulada (RCD) é um processo coordenado geneticamente, que pode ser desencadeado em perturbações ao microambiente celular, sendo essencial ao desenvolvimento, à homeostase e à integridade celular. Alterações nesse “suicídio celular controlado” podem estar relacionadas com uma série de patologias. No câncer, a evasão e a resistência aos sinais de morte estão entre as principais características da célula tumoral, relacionadas tanto com a gênese quanto a proliferação e a disseminação metastática do tumor. Com o objetivo de abordar as principais RCD e suas implicações no câncer, nessa aula iremos discutir as diversas vias envolvidas com apoptose, autofagia e necrose regulada, suas alterações no desenvolvimento tumoral e as principais moléculas envolvidas nesse processo.
O câncer é uma doença de organização complexa, regido por mecanismos evolucionários que selecionam clones celulares com capacidade adaptativa. Compreender o microambiente tumoral, e os processos ecológicos que garantem a sua manutenção, será importante e necessário para fornecermos novas perspectivas para o controle clínico da doença.
Apesar dos inúmeros avanços no tratamento do câncer, muitos pacientes não respondem às terapias e estão sujeitos à progressão e recorrência do tumor, e à diminuição da taxa de sobrevivência. Atualmente já existe a noção de que o tumor não é simplesmente uma “bolsa” cheia de células tumorais fenotipicamente iguais. Pelo contrário, os tumores são heterogêneos e contêm células tumorais em diferentes estados fenotípicos, além de células endoteliais, estromais e de origem hematopoiética, por exemplo, o que favorece o sucesso evolutivo do tumor e faz com que ocorra tal impacto na terapia. A hipótese das células tronco tumorais (CSC – Cancer Stem Cells ou células iniciadoras de tumor) propõe a existência de subpopulações de células tumorais menos diferenciadas e com capacidade de auto-renovação e diferenciação, o que confere o papel controlador da progressão tumoral, detendo a maioria, se não todo, o potencial tumorigênico e metastático de um tumor. Portanto, compreender a dinâmica das CSCs permitirá que se tenham maiores informações sobre o sucesso tumoral e, assim, possibilitar a criação de estratégias terapêuticas que resultem na eliminação dessas células.
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